Google DeepMind hat AlphaGenome 2 veröffentlicht, ein DNA-Modell, das die Auswirkungen genetischer Varianten in spezifischen Zelltypen vorhersagt. Derzeit ist es nur über eine API und ausschließlich für nicht-kommerzielle Forschung zugänglich.
AlphaGenome 2 ist ein konditionelles Sequenz-zu-Funktion-Modell: Es liest ein 1-Mb-Fenster (1.048.576 Basenpaare, menschlich oder murin) sowie einen Zielzellzustand. Sein Vorgänger, AlphaGenome 1, erzeugte gemittelte Vorhersagen für ganze Gewebe. Das neue Modell unterscheidet eng verwandte Zelltypen und passt sich an Einzelzell-Datensätze (single-cell) ohne zusätzliche Feinabstimmung (fine-tuning) an.
Eine durch den Zellzustand konditionierte Architektur
Das Modell kombiniert einen konvolutionellen Encoder, einen 11-Block-Transformer und einen Decoder in einer U-Net-ähnlichen Struktur. Im Gegensatz zu AlphaGenome 1, das parallel einen festen Katalog von Tausenden von Spuren vorhersagte, erzeugt AlphaGenome 2 seine Ausgaben für jeweils nur eine Bedingung pro Aufruf. Diese Bedingung ist ein 256-dimensionaler Vektor, der die Aktivierungen des Netzwerks moduliert. Laut DeepMind erklärt die Konditionierung von Encoder und Transformer den Großteil des Gewinns; eine Konditionierung nur des Decoders oder der Ausgabeschichten bringt nur minimale Fortschritte.
Das Training erfolgt in vier Schritten: ein Vortraining auf Massendaten und 3.977 Einzelzellspuren aus 36 Studien, eine Feinabstimmung nur der Konditionsvektoren, eine Distillation von 8 « Lehrer »-Modellen in ein einziges « Schüler »-Modell und schließlich ein Nachtraining, das einen Einzelzell-Expressions-Encoder mit dem eingefrorenen Konditionsraum des Modells verbindet. Dieser Encoder wurde auf über 100 Millionen menschlichen scRNA-seq-Profilen trainiert, größtenteils aus CELLxGENE. Forscher können Rohzählungen bereitstellen und einen Konditionsvektor erhalten, wobei die Dokumentation bis zu 256 Zellen pro Aufruf erlaubt. Für das Training wurden 2.048 TPU-v4-Chips verwendet, und die Modellgewichte werden erst mit der finalen Veröffentlichung publiziert.
Von DeepMind berichtete Ergebnisse
Bei GTEx-Geweben stieg die mediane Pearson-Korrelation für Expressionsunterschiede zwischen Geweben von 0,61 auf 0,71. Innerhalb von Geweben stieg die durch den Zelltyp erklärte Varianz der Expression in scRNA-seq von 23 % auf 34 %. Das Hauptergebnis betrifft Einzelzell-eQTLs von TenK10K, die 28 Immunzelltypen abdecken: Bei einer Präzision von 90 % identifiziert AlphaGenome 2 30 % der kausalen Varianten, verglichen mit 16 % für AlphaGenome 1, das auf diese Daten angepasst wurde. Der Recall für die Effektrichtung steigt von 23 % auf 43 %.
Bei für die Evaluation zurückgehaltenen CRISPRi-Daten erreicht die AUPRC für Enhancer-Gen-Verbindungen 0,78, verglichen mit 0,73 für AlphaGenome 1 und 0,61 für ein Ensemble von Borzoi-Modellen. Der Unterschied ist am ausgeprägtesten für Enhancer zwischen 100 und 2.500 kb, mit 0,62 gegenüber 0,48. Bei einer während des Trainings nicht gesehenen Parkinson-Kohorte erreicht das Modell einen Recall von 41 %, verglichen mit 17 % für Scooby, das auf diese Kohorte angepasst wurde. Diese Zahlen stammen aus der Evaluation von DeepMind, die auch Grenzen feststellt: Außerhalb zugänglicher Chromatinregionen überschreitet der AUROC für die Vorhersage des Vorzeichens 0,63 nicht.
Zugang und Ressourcen
Colab-Tutorials sind über die API verfügbar, und ein API-Schlüssel ist für nicht-kommerzielle Nutzung kostenlos. Kommerzielle Forschung ist im privaten Zugang möglich. Das Modell ist im Python-Paket alphagenome unter alphagenome.models.v2 verfügbar. DeepMind hat auch vorberechnete Atlanten veröffentlicht: Einer deckt Enhancer-Gen-Verbindungen für 640 Primärzellbedingungen ab, der andere bewertet etwa 7 Millionen häufige Varianten und GWAS für 510 Bedingungen.
