Google DeepMind ha publicado AlphaGenome 2, un modelo de ADN que predice los efectos de variantes genéticas en tipos celulares específicos. Por ahora, solo es accesible mediante una API, y únicamente para investigación no comercial.
AlphaGenome 2 es un modelo de secuencia a función condicional: lee una ventana de ADN de 1 Mb (1 048 576 pares de bases, humanas o murinas) junto con un estado celular objetivo. Su predecesor, AlphaGenome 1, producía predicciones promediadas sobre tejidos enteros. El nuevo modelo distingue tipos celulares cercanos y se adapta a conjuntos de datos de célula única (single-cell) sin ajuste adicional, llamado fine-tuning.
Una arquitectura condicionada por el estado celular
El modelo combina un codificador convolucional, un transformador de 11 bloques y un decodificador, en una estructura tipo U-Net. A diferencia de AlphaGenome 1, que predecía en paralelo un catálogo fijo de miles de pistas, AlphaGenome 2 produce sus salidas para una sola condición en cada llamada. Esta condición es un vector de 256 dimensiones que modula las activaciones de la red. Según DeepMind, el condicionamiento del codificador y del transformador explica la mayor parte de la mejora, ya que el condicionamiento solo del decodificador o de las capas de salida aporta progresos mínimos.
El entrenamiento se desarrolla en cuatro etapas: un preentrenamiento sobre datos masivos y 3 977 pistas de células únicas procedentes de 36 estudios, un afinamiento de solo los vectores de condiciones, una destilación de 8 modelos « profesores » en un solo modelo « alumno », y luego un post-entrenamiento que conecta un codificador de expresión de células únicas al espacio de condiciones congelado del modelo. Este codificador se entrenó con más de 100 millones de perfiles scRNA-seq humanos, procedentes en gran parte de CELLxGENE. Los investigadores pueden proporcionar conteos brutos y obtener un vector de condición, la documentación permite hasta 256 células por llamada. El entrenamiento utilizó 2 048 chips TPU v4, y los pesos del modelo solo se publicarán con la publicación final.
Resultados reportados por DeepMind
En los tejidos del GTEx, la correlación de Pearson mediana para las variaciones de expresión entre tejidos pasó de 0,61 a 0,71. Dentro de los tejidos, la varianza de la expresión explicada por el tipo celular aumentó del 23 % al 34 % en scRNA-seq. El resultado principal se refiere a los eQTL de célula única de TenK10K, que cubre 28 tipos de células inmunitarias: con una precisión del 90 %, AlphaGenome 2 recupera el 30 % de las variantes causales, frente al 16 % de AlphaGenome 1 ajustado sobre estos datos. La recuperación (recall) sobre la dirección del efecto sube del 23 % al 43 %.
En datos CRISPRi retenidos para la evaluación, el AUPRC de los enlaces amplificador-gen alcanza 0,78, frente a 0,73 para AlphaGenome 1 y 0,61 para un conjunto de modelos Borzoi. La diferencia es más marcada para los amplificadores situados entre 100 y 2 500 kb, con 0,62 frente a 0,48. En una cohorte de Parkinson no vista durante el entrenamiento, el modelo alcanza un recall del 41 %, frente al 17 % de Scooby, ajustado sobre esta cohorte. Estas cifras provienen de la evaluación de DeepMind, que también señala limitaciones: fuera de la cromatina accesible, el AUROC de predicción del signo no supera 0,63.
Acceso y recursos
Los tutoriales Colab están disponibles a través de la API, y una clave de API es gratuita para uso no comercial. La investigación comercial está en acceso privado. El modelo se expone en el paquete Python alphagenome, bajo alphagenome.models.v2. DeepMind también ha publicado atlas precalculados: uno cubre los enlaces amplificador-gen para 640 condiciones de células primarias, el otro puntúa aproximadamente 7 millones de variantes comunes y GWAS sobre 510 condiciones.
