Google DeepMind heeft AlphaGenome 2 gepubliceerd, een DNA-model dat de effecten van genetische varianten in specifieke celtypes voorspelt. Voorlopig is het alleen toegankelijk via een API, en uitsluitend voor niet-commercieel onderzoek.
AlphaGenome 2 is een conditioneel sequentie-naar-functie model: het leest een DNA-venster van 1 Mb (1.048.576 basenparen, menselijk of muis) en een doelceltoestand. Zijn voorganger, AlphaGenome 1, produceerde gemiddelde voorspellingen over hele weefsels. Het nieuwe model onderscheidt nauw verwante celtypes en past zich aan aan single-cell datasets zonder extra aanpassing, zogenaamd fine-tuning.
Een architectuur geconditioneerd op de celtoestand
Het model combineert een convolutionele encoder, een transformer van 11 blokken en een decoder in een U-Net-achtige structuur. In tegenstelling tot AlphaGenome 1, dat parallel een vaste catalogus van duizenden tracks voorspelde, produceert AlphaGenome 2 zijn uitvoer voor slechts één conditie per aanroep. Deze conditie is een vector van 256 dimensies die de activaties van het netwerk moduleert. Volgens DeepMind verklaart de conditionering van de encoder en de transformer het grootste deel van de winst; alleen de decoder of de uitvoerlagen conditioneren levert slechts minimale vooruitgang op.
De training verloopt in vier stappen: een pre-training op bulkdata en 3.977 single-cell tracks uit 36 studies, een verfijning van alleen de conditievectoren, een distillatie van 8 ‘leraar’-modellen naar één ‘leerling’-model, en vervolgens een post-training die een single-cell expressie-encoder koppelt aan de bevroren conditieruimte van het model. Deze encoder is getraind op meer dan 100 miljoen menselijke scRNA-seq-profielen, grotendeels afkomstig van CELLxGENE. Onderzoekers kunnen ruwe tellingen aanleveren en een conditievector krijgen; de documentatie staat tot 256 cellen per aanroep toe. De training gebruikte 2.048 TPU v4-chips, en de modelgewichten worden pas vrijgegeven bij de definitieve publicatie.
Resultaten gerapporteerd door DeepMind
Voor weefsels uit GTEx steeg de mediane Pearson-correlatie voor expressievariaties tussen weefsels van 0,61 naar 0,71. Binnen weefsels steeg de door celtype verklaarde variantie in expressie van 23% naar 34% in scRNA-seq. Het hoofdresultaat betreft single-cell eQTL’s van TenK10K, die 28 immuneceltypes beslaan: bij een precisie van 90% vindt AlphaGenome 2 30% van de causale varianten terug, tegen 16% voor AlphaGenome 1 afgestemd op deze data. De recall voor de effectrichting stijgt van 23% naar 43%.
Op CRISPRi-data die voor evaluatie waren gereserveerd, bereikt de AUPRC voor enhancer-genkoppelingen 0,78, tegen 0,73 voor AlphaGenome 1 en 0,61 voor een ensemble van Borzoi-modellen. Het verschil is het grootst voor enhancers tussen 100 en 2.500 kb, met 0,62 tegen 0,48. Op een Parkinson-cohort dat niet tijdens de training werd gezien, bereikt het model een recall van 41%, tegen 17% voor Scooby, afgestemd op deze cohort. Deze cijfers komen uit de evaluatie van DeepMind, die ook beperkingen noteert: buiten toegankelijk chromatine overstijgt de AUROC voor het voorspellen van het teken niet 0,63.
Toegang en bronnen
Colab-tutorials zijn beschikbaar via de API, en een API-sleutel is gratis voor niet-commercieel gebruik. Commercieel onderzoek is in private toegang. Het model is beschikbaar in het Python-pakket alphagenome, onder alphagenome.models.v2. DeepMind heeft ook voorberekende atlassen gepubliceerd: één beslaat enhancer-genkoppelingen voor 640 primaire celcondities, de andere scoort ongeveer 7 miljoen veelvoorkomende varianten en GWAS op 510 condities.
