Google DeepMind выпустила AlphaGenome 2, модель ДНК, которая предсказывает эффекты генетических вариантов в специфических типах клеток. На данный момент она доступна только через API и исключительно для некоммерческих исследований.
AlphaGenome 2 — это условная модель «последовательность-функция»: она считывает окно ДНК размером 1 Мб (1 048 576 пар оснований, человеческих или мышиных), а также целевое клеточное состояние. Её предшественник, AlphaGenome 1, выдавал усреднённые предсказания по целым тканям. Новая модель различает близкие типы клеток и адаптируется к наборам данных одноклеточного секвенирования (single-cell) без дополнительной подстройки, называемой fine-tuning.
Архитектура, обусловленная клеточным состоянием
Модель сочетает свёрточный энкодер, трансформер из 11 блоков и декодер в структуре типа U-Net. В отличие от AlphaGenome 1, которая предсказывала параллельно для фиксированного каталога из тысяч треков, AlphaGenome 2 выдаёт результаты только для одного условия при каждом вызове. Это условие представляет собой 256-мерный вектор, который модулирует активации сети. По словам DeepMind, обусловливание энкодера и трансформера объясняет основную часть улучшения, тогда как обусловливание только декодера или выходных слоёв даёт лишь минимальный прогресс.
Обучение проходит в четыре этапа: предобучение на массовых данных и 3 977 треках одноклеточных данных из 36 исследований, тонкая настройка только векторов условий, дистилляция 8 моделей-«учителей» в одну модель-«ученика», а затем постобработка, которая связывает энкодер экспрессии одноклеточных данных с зафиксированным пространством условий модели. Этот энкодер был обучен на более чем 100 миллионах профилей scRNA-seq человека, в основном из CELLxGENE. Исследователи могут предоставлять сырые подсчёты и получать вектор условия, причём документация разрешает до 256 клеток на вызов. Обучение использовало 2 048 чипов TPU v4, а веса модели будут опубликованы только после финальной публикации.
Результаты, представленные DeepMind
Для тканей GTEx медианная корреляция Пирсона для вариаций экспрессии между тканями выросла с 0,61 до 0,71. Внутри тканей доля дисперсии экспрессии, объясняемая типом клетки, увеличилась с 23% до 34% по данным scRNA-seq. Основной результат касается одноклеточных eQTL из TenK10K, охватывающих 28 типов иммунных клеток: при точности 90% AlphaGenome 2 обнаруживает 30% причинных вариантов против 16% у AlphaGenome 1, настроенной на эти данные. Полнота (recall) по направлению эффекта возрастает с 23% до 43%.
На данных CRISPRi, оставленных для оценки, AUPRC для связей энхансер-ген достигает 0,78 против 0,73 у AlphaGenome 1 и 0,61 у ансамбля моделей Borzoi. Разрыв наиболее выражен для энхансеров, расположенных между 100 и 2 500 кб: 0,62 против 0,48. На когорте по болезни Паркинсона, не использовавшейся при обучении, модель достигает полноты 41% против 17% у Scooby, настроенной на эту когорту. Эти цифры взяты из оценки DeepMind, которая также отмечает ограничения: вне областей доступного хроматина AUROC предсказания знака не превышает 0,63.
Доступ и ресурсы
Colab-руководства доступны через API, а ключ API бесплатен для некоммерческого использования. Коммерческие исследования имеют доступ по приватной программе. Модель представлена в Python-пакете alphagenome под alphagenome.models.v2. DeepMind также опубликовала предрассчитанные атласы: один охватывает связи энхансер-ген для 640 условий первичных клеток, другой оценивает около 7 миллионов распространённых вариантов и GWAS для 510 условий.
