Google DeepMind ha pubblicato AlphaGenome 2, un modello di DNA che predice gli effetti delle varianti genetiche in tipi cellulari specifici. Per il momento, è accessibile solo tramite una API, e unicamente per la ricerca non commerciale.
AlphaGenome 2 è un modello condizionale da sequenza a funzione: legge una finestra di DNA di 1 Mb (1.048.576 paia di basi, umane o murine) insieme a uno stato cellulare target. Il suo predecessore, AlphaGenome 1, produceva predizioni mediate su interi tessuti. Il nuovo modello distingue tipi cellulari vicini e si adatta a dataset di cellule singole (single-cell) senza ulteriori aggiustamenti, chiamati fine-tuning.
Un’architettura condizionata dallo stato cellulare
Il modello combina un codificatore convoluzionale, un trasformatore di 11 blocchi e un decodificatore, in una struttura di tipo U-Net. A differenza di AlphaGenome 1, che prediceva in parallelo un catalogo fisso di migliaia di tracce, AlphaGenome 2 produce le sue uscite per una sola condizione per ogni chiamata. Questa condizione è un vettore di 256 dimensioni che modula le attivazioni della rete. Secondo DeepMind, il condizionamento del codificatore e del trasformatore spiega la maggior parte del guadagno, mentre il solo condizionamento del decodificatore o degli strati di uscita apporta solo progressi minimi.
L’addestramento si svolge in quattro fasi: un pre-addestramento su dati in massa e 3.977 tracce di cellule singole provenienti da 36 studi, un affinamento dei soli vettori di condizioni, una distillazione di 8 modelli « insegnanti » in un unico modello « studente », poi un post-addestramento che collega un codificatore di espressione di cellule singole allo spazio di condizioni congelato del modello. Questo codificatore è stato addestrato su oltre 100 milioni di profili scRNA-seq umani, provenienti in gran parte da CELLxGENE. I ricercatori possono fornire conteggi grezzi e ottenere un vettore di condizione, con la documentazione che autorizza fino a 256 cellule per chiamata. L’addestramento ha utilizzato 2.048 chip TPU v4, e i pesi del modello saranno pubblicati solo alla pubblicazione finale.
Risultati riportati da DeepMind
Sui tessuti del GTEx, la correlazione di Pearson mediana per le variazioni di espressione tra tessuti è passata da 0,61 a 0,71. All’interno dei tessuti, la varianza dell’espressione spiegata dal tipo cellulare è passata dal 23% al 34% in scRNA-seq. Il risultato principale riguarda gli eQTL di cellula singola di TenK10K, che coprono 28 tipi di cellule immunitarie: a una precisione del 90%, AlphaGenome 2 recupera il 30% delle varianti causali, contro il 16% di AlphaGenome 1 aggiustato su questi dati. Il richiamo sulla direzione dell’effetto sale dal 23% al 43%.
Su dati CRISPRi trattenuti per la valutazione, l’AUPRC dei collegamenti amplificatore-gene raggiunge 0,78, contro 0,73 per AlphaGenome 1 e 0,61 per un ensemble di modelli Borzoi. Il divario è più marcato per gli amplificatori situati tra 100 e 2.500 kb, con 0,62 contro 0,48. Su una coorte di Parkinson non vista durante l’addestramento, il modello raggiunge un richiamo del 41%, contro il 17% per Scooby, aggiustato su questa coorte. Queste cifre provengono dalla valutazione di DeepMind, che rileva anche dei limiti: al di fuori della cromatina accessibile, l’AUROC di predizione del segno non supera 0,63.
Accesso e risorse
I tutorial Colab sono disponibili tramite l’API, e una chiave API è gratuita per un uso non commerciale. La ricerca commerciale è in accesso privato. Il modello è esposto nel pacchetto Python alphagenome, sotto alphagenome.models.v2. DeepMind ha anche pubblicato atlanti precalcolati: uno copre i collegamenti amplificatore-gene per 640 condizioni di cellule primarie, l’altro assegna un punteggio a circa 7 milioni di varianti comuni e GWAS su 510 condizioni.
