Google DeepMind publicou AlphaGenome 2, um modelo de ADN que prevê os efeitos de variantes genéticas em tipos celulares específicos. Por agora, só está acessível através de uma API, e apenas para investigação não comercial.
O AlphaGenome 2 é um modelo condicional de sequência para função: lê uma janela de ADN de 1 Mb (1 048 576 pares de bases, humanas ou murinas) e um estado celular alvo. O seu antecessor, AlphaGenome 1, produzia previsões médias sobre tecidos inteiros. O novo modelo distingue tipos celulares próximos e adapta-se a conjuntos de dados de célula única (single-cell) sem ajustamento adicional, chamado fine-tuning.
Uma arquitetura condicionada pelo estado celular
O modelo combina um codificador convolucional, um transformador de 11 blocos e um descodificador, numa estrutura do tipo U-Net. Ao contrário do AlphaGenome 1, que previa em paralelo um catálogo fixo de milhares de pistas, o AlphaGenome 2 produz as suas saídas para uma única condição em cada chamada. Esta condição é um vetor de 256 dimensões que modula as ativações da rede. Segundo a DeepMind, o condicionamento do codificador e do transformador explica a maior parte do ganho, sendo que o condicionamento apenas do descodificador ou das camadas de saída traz apenas progressos mínimos.
O treino decorre em quatro etapas: um pré-treino em dados em massa e 3 977 pistas de células únicas provenientes de 36 estudos, um afinamento apenas dos vetores de condições, uma destilação de 8 modelos « professores » num único modelo « aluno », e depois um pós-treino que liga um codificador de expressão de células únicas ao espaço de condições congelado do modelo. Este codificador foi treinado em mais de 100 milhões de perfis scRNA-seq humanos, provenientes maioritariamente do CELLxGENE. Os investigadores podem fornecer contagens brutas e obter um vetor de condição, sendo que a documentação autoriza até 256 células por chamada. O treino utilizou 2 048 chips TPU v4, e os pesos do modelo só serão publicados na publicação final.
Resultados reportados pela DeepMind
Nos tecidos do GTEx, a correlação de Pearson mediana para as variações de expressão entre tecidos passou de 0,61 para 0,71. Dentro dos tecidos, a variância da expressão explicada pelo tipo celular passou de 23 % para 34 % em scRNA-seq. O resultado principal incide sobre os eQTL de célula única do TenK10K, abrangendo 28 tipos de células imunitárias: com uma precisão de 90 %, o AlphaGenome 2 recupera 30 % das variantes causais, contra 16 % para o AlphaGenome 1 ajustado a estes dados. A recuperação (recall) sobre a direção do efeito sobe de 23 % para 43 %.
Em dados CRISPRi retidos para avaliação, a AUPRC das ligações amplificador-gene atinge 0,78, contra 0,73 para o AlphaGenome 1 e 0,61 para um conjunto de modelos Borzoi. A diferença é mais marcada para os amplificadores situados entre 100 e 2 500 kb, com 0,62 contra 0,48. Numa coorte de Parkinson não vista durante o treino, o modelo atinge uma recuperação (recall) de 41 %, contra 17 % para o Scooby, ajustado a esta coorte. Estes números provêm da avaliação da DeepMind, que também aponta limitações: fora da cromatina acessível, o AUROC da previsão do sinal não ultrapassa 0,63.
Acesso e recursos
Os tutoriais Colab estão disponíveis através da API, e uma chave de API é gratuita para uso não comercial. A investigação comercial está em acesso privado. O modelo é exposto no pacote Python alphagenome, sob alphagenome.models.v2. A DeepMind também publicou atlas pré-calculados: um cobre as ligações amplificador-gene para 640 condições de células primárias, o outro pontua cerca de 7 milhões de variantes comuns e GWAS em 510 condições.
